细胞基因疗法：千帆竞发，引领生物医药新浪潮

CGT 疗法引领生物医药新浪潮

细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy, CGT）是目前生物医药领域x具前景的 发展方向。细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入（或植入）人体， 用于疾病治疗的过程。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞系的 建立、冻存复苏等。基因治疗是指通过基因添加，基因修正，基因沉默等方式修饰个体基 因的表达或修复异常基因，达到治愈疾病目的的疗法。基因治疗主要可分为以病毒为载体 的基因替代和非病毒载体的基因编辑。本文中仅讨论经过基因改造的细胞疗法及基因替代 疗法（干细胞疗法无基因编辑流程，而基因编辑疗法目前尚不成熟）。

CGT 疗法是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，引领生物制药的新 一轮浪潮。传统药物往往作用于蛋白，而基因治疗则直接作用于 DNA，在根源上治疗疾病。 根据作用类型的不同，我们主要可将 CGT 分为两大类——体内治疗和体外治疗：

体外治疗：借助整合型病毒载体（如慢病毒载体）在体外条件下将基因导入前体 细胞或干细胞基因组，伴随细胞分裂将基因传递至子代细胞，再将细胞回输至体 内。体外治疗的代表为细胞疗法。

体内治疗：借助质粒、病毒载体将功能基因或健康基因转入至宿主细胞内，实现 相关基因的持续表达。常用载体包括腺相关病毒、腺病毒，非病毒载体包括脂质 体等。体内治疗的代表为基因疗法。

 

 

“细胞基因治疗”引领的第四次制药工业新浪潮已至。制药工业历经四次浪潮：① 确 定的药物活性成分，未知的分子靶点 → ② 一个靶点一个药 → ③ 重组蛋白/单抗生物药 → ④ 多特异性药物 + 细胞基因治疗。进入 21 世纪的第二个十年后，新一代生物技术层 出不穷。每个新的技术路径经历“概念验证”→“技术改进以克服重大挑战” →“适应 症扩展和重磅炸弹药物的激增” →“进一步改进扩展到更多领域”的不同阶段，不同程 度地颠覆了以往的传统治疗手段，也获得了商业成功。而在基因编辑技术得到革命性突破 后（CRISPR-Cas9 的出现），也让与基因工程密不可分的 CGT 走上了时代舞台。

目前 CGT 治疗领域以肿瘤和罕见病为主，逐渐向其他疾病领域拓展。根据 ASGCT （American Society of Gene&Cell Therapy）统计，截至 2022Q3，全球在研 CGT 管线中 体外治疗占 73%，其中 CAR-T 约占体外治疗的 49%。CAR-T 疗法的主要治疗领域为肿瘤 （98%）。而在所有的在研管线中，针对肿瘤的产品约占到 44%，排名x。排名第二的 则为非肿瘤罕见病（以遗传性罕见病为主）。CGT 疗法目前仍处于萌芽阶段。根据 Insight 数据库，截至 2023 年 1 月 6 日，全球仅有 19 款 CGT 疗法产品在主流市场（美日欧）上 市，其中仅 2022 年便上市 7 款。市场正处于爆发式发展阶段，潜力巨大。

 

 

CGT 疗法方兴未艾，即将迎来高速增长期

全球 CGT 市场快速扩容，上下游企业有望共同受益。根据 Frost&Sullivan 预测（转 引自和元生物招股书），全球 CGT 疗法的市场规模有望在 2025 年达到 305.4 亿美元，对 应 2020-2025 年 CAGR 高达 71.2%，预计中国市场到 2025 年达到 178.9 亿元，对应 2020-2025 年 CAGR 达到 276.0%。终端需求的高速增长将带动上游“卖水人”一同受益。 目前 CGT 产品主要在 2017 年后获批，行业仍处于萌芽期。细胞基因治疗作为新一代生物 技术革命产物，终端市场有望快速增长，衍生出充足的 CGT 产品研发生产需求，为 CDMO 企业发展提供广阔空间。

CGT 行业内投融资景气度高，并购&合作交易频繁

2015 年以来，全球基因治疗行业加快发展，行业融资不断升温。风险投资、私募投 资、IPO 十分活跃。特别在 2017 年以后，随着腺相关病毒药物 Luxturna 和 2 款 CAR-T 药物 Kymriah 和 Yescarta 的上市，基因治疗行业迅猛发展，行业融资总额从 2017 年的约 75 亿美元大幅增长至 2021 年的 227 亿美元。2022 年，基因治疗领域在行业总体投融 资中的占比从 7%上升至 17%。 行业内并购交易频繁，大药企倾向于通过并购或合作交易入场：2017 年，Gliead 以 119亿美元的价格收购 Kite Pharma；2018 年，BMS（Celgene）斥资 55 亿美金收购 Juno。 行业内合作交易同样活跃，Big pharma 也通过战略合作等方式进入 CGT 领域。礼来、罗 氏、诺华等均通过收购/交易等方式进入 CGT 领域。

 

 

CGT 赛道千帆竞发，研发热情高涨

研发热情高涨，全球 CGT 研发管线快速增长，约占到全球管线的 10%。CGT 概念在 上世纪 80 年代左右出现，经过漫长的发展、积累、失败、验证，在基因技术趋于成熟后 迎来爆发。根据 ASGCT 的统计，截止 2022Q3，全球在研 CGT 管线达到 2031 个，呈逐 季度上升趋势。而根据 Pharma Intelligence 2022 年度报告，预计全球 2022 年在研的药 物约为 20109 个。CGT 疗法已占到全球在研管线的约 10%。CGT 以 10%的管线占比得 到了 23%的投融资，可见该领域受资本热捧的程度。目前 CGT 治疗大部分处于早期，70% 以上的 CGT 管线在临床前阶段，进入临床后期或申报阶段项目较少。CGT 领域整体处于 萌芽阶段，后续管线动力充沛。

产品上市迎来井喷期，商业化有望实现快速增长

以基因疗法为代表的新一代精准医疗快速兴起，对以小分子和大分子药物为主的创新 药市场起到了重要的补充、迭代和开拓作用。近年来，诺华、安进、百时美施贵宝、吉利 德等跨国新药研发巨头通过自研或收购方式，广泛布局基因治疗，其获得 FDA 和 EMA 批准上市的基因治疗药物持续增加，覆盖适应症不断拓展，部分重要药物已纳入美国、英 国、日本等多个发达XXX的医保体系。 细胞基因治疗产品有望诞生下一个百亿美元的“重磅炸弹”。2017 年可以称为 CGT 疗法商业化元年（排除早年上市后因疗效不佳而退市的产品）。随着 CGT 疗法的临床前景 逐步凸显，以及 CRISPR 基因编辑等技术的运用，细胞和基因疗法的热度只增不减。2021 年，两款 CAR-T 疗法在中国相继获批上市，标志着中国的血液瘤患者正式迈入细胞治疗 时代，而基因疗法目前在国内进度相对较为缓慢。

CDMO 有望助力 CGT 突破工艺瓶颈，拓宽市场边界

细胞基因治疗拥有众多优点，但可及性是目前x大问题之一，主要由以下几个因素导 致：

成本高居不下导致治疗费用高昂：基因疗法因主要用于治疗罕见病，患者人数较少，故定价高（200 万美元以上）。而细胞疗法产品仅生产成本就在 8-10 万美 元左右，终端价格则高达 40 万美元。虽然各个公司均有推出针对基因或细胞疗 法的分期付款或按疗效付款政策，但定价依旧高过绝大多数传统药物。

自体工艺导致制备周期长：以诺华的 Kymriah 为例，从采集患者 T 细胞到回输的 处理时间在 3 周左右。而接受 CAR-T 疗法的病人往往病情较重，常规疗法已经 失效，过长的制备周期可能导致期间疾病进程发生变化。

目前可治疗疾病领域相对较少，可受益患者有限：目前细胞疗法的适应症主要为 部分血液瘤，基因疗法主要适应症为特定基因突变导致的遗传性罕见病。有限的 治疗领域也让可以从该疗法中受益的患者人数受到了限制。

 

 

我们认为目前 CGT 有三大潜在突破方向：

定制化 通用化： 通用型 CAR-T 可采用健康供体的 T 细胞，可进行大规模生 产。可使得细胞疗法成为即用型药物，并可使成本降低为现在的约 1/10，从而降 低 CAR-T 药物售价。是目前细胞疗法x有希望突破的方向。目前异体通用型 CAR-T 面临x大的问题是免疫排斥和持久性。目前主要以 iPSC 和敲除 TCR 等 手段克服。目前 Allogene Therapeutics 公司的产品进度x快，已进入临床 II 期。

血液瘤 实体瘤：若细胞疗法能拓展到实体瘤领域，潜在的受益人群将大幅增 加。根据 WHO 的统计，每年新发血液瘤患者仅占癌症总新发患者的 6%-7%， 绝大部分患者罹患实体瘤。但细胞疗法对于实体瘤的攻克依然挑战重重：1）肿 瘤微环境更为复杂；2）缺乏特异性抗原； 3）存在免疫抑制，传统 CAR-T 治疗 效果不佳。且绝大部分实体瘤已有疗效较好且更为经济的前线药物选择，细胞疗 法面临更大的竞争。目前 CAR-T 对于实体瘤领域的探索集中在肝癌、胃癌、肠 癌等领域，且已有较为积的 I 期临床数据读出，目前进度x快的产品处于 II 期。

罕见病 常见病：目前基因疗法以治疗罕见病为主，每个适应症能治疗的患者 十分有限。而药企为了收回研发成本，往往将罕见病用药定高的价格。而在基 因疗法走向常见病领域后，基因疗法的价格有望明显下降，终端市场空间也将打 开天花板。但目前基因疗法治疗常见病的靶点探索尚不明确，且大部分常见病领 域竞争为激烈（糖尿病、高血脂等），基因疗法需要拿出更令人信服的临床表 现。目前在研基因疗法的适应症有肿瘤、糖尿病、高血脂等，根据相关公司公告， 已有项目进入临床 III 期。

CDMO 企业将赋能下游企业实现突破：

开发端：与下游企业共同开发新型 CGT 技术，提供工艺设计及优化服务，解决 目前细胞疗法在工艺端遇到的瓶颈，降低生产成本。

生产端：若 CGT 实现突破，终端患者人数将迎来数倍甚至数十倍的增长，CDMO 企业提供 GMP 生产、检测服务，助力下游企业推广药品，惠及更多患者。

CGT CDMO：踏浪前行，赋能下游企业同成长

行业概览：2025 年有望出现营收超百亿元龙头公司，病毒生产能力成为关 键

CGT大规模生产成本拆分：病毒载体和细胞制备环节占据x多比例。通过参考Adriana G Lopes 等人发表于 Cell&Gene Therapy Insights 的《Cost analysis of vein-to-vein CAR T-cell therapy: automated manufacturing and supply chain》，ASGCT 和 ARM 的季度/半 年度报告以及业内各公司财报，我们对 CAR-T 大规模生产（5000 人份）情景下的各流程 成本进行了拆分——根据我们估算，大规模自体 CAR-T 的生产成本（包括人力、运输、 固定资产折旧等）在 8-10 万美元左右，而 CAR-T 的终端售价在 35 万-40 万美元，若实现 大规模生产后对应的毛利率有可能达到 75%-80%。其中：

上游仪器设备与土地厂房的折旧费用约占生产成本的 10%； 根据药明生基官网披露，CAR-T 生产中，慢病毒成本约占生产成本的 50%。我们 预计：质粒约占其中的 20%。质粒、病毒环节约占总生产成本的 10%，40%。细胞生产 环节约占 15%。 细胞疗法是保质期相对较短的“活药物”，且工艺流程复杂，对产品的质控质检提 出了高的要求，QA/QC 环节在成本中约占 10%，而 CDMO 企业的其他服务约占成本的 5%； 药企则在冷链运输、销售等环节承担剩余约 10%的成本。

我们认为，目前降低成本是 CGT 工艺优化的主要目标。病毒载体作为壁垒x高、成 本x高的关键生产环节（细胞治疗及基因治疗都需要病毒载体进行遗传物质的递送），其 生产能力也将成为判断 CDMO 竞争力的重要指标。CGT 工艺流程复杂，环环相扣，兼具 质粒、病毒、细胞开发生产能力以及下游检测、质控能力的一站式 CDMO 平台将显著提 高客户黏性，从而形成项目的良性导流。同时，由于细胞疗法的终端产品为“活细胞”， 对生产设施的在地性要求更高（多国海关对活细胞进出口有严格限制），布局国际化产能 的企业也将在细胞生产业务占据优势。

 

 

基于各生产环节的拆分，我们推算出了不同环节的潜在市场空间。我们基于如下假设：

 

根据 Evaluate Pharma 预测，2025 年全球细胞疗法（广义，包括非基因编 辑细胞疗法）市场将达到 175 亿美元。我们假设 90%市场份额为经基因编 辑的细胞疗法，则对应市场为 157.5 亿美元；假设每剂细胞疗法售价（全 球平均）为 35 万美元，对应约有 4.5 万名患者接受了经基因编辑的细胞疗 法；

根据 ASGCT 报告，截至 2022Q4，全球约有 388 个经基因编辑的细胞疗 法项目处于临床中。由于目前大量项目（70%）仍处于临床前阶段，我们 预计未来每年处于临床中的项目增加 10%，到 2025 年达到 516 个。其中 I 期/II 期/III 期临床占比分别为 50%/40%/10%；

根据 ClincialTrials 数据，我们综合考虑了细胞疗法开展多个临床的可能性 （针对不同癌种、不同治疗线数及不同组合）和不同阶段临床试验入组患 者的平均人数及耗时，我们假设每个细胞疗法 I 期临床约耗时一年，共入 组 30 名患者；II 期临床约耗时两年，共入组 70 名患者；III 期临床约耗时 5 年，共入组 200 名患者。根据以上假设，我们预计 2025 年接受经基因编 辑的细胞疗法临床试验的患者约为 1.7 万名。

到 2025 年，全球约需 6.2 万剂细胞疗法。假设每剂细胞疗法对应病毒成本 约为 35 万*25%*40% = 3.5 万美元。则 2025 年细胞疗法对应的病毒工艺 市场约为 21.7 亿美元。

基因疗法生产端市场测算：

由于治疗领域的不同，基因疗法分为局部给药和全身性给药。局部给药的基 因疗法对应的 AAV 剂量较小（10^11-10^12 vg），所需病毒量较低，暂时不 纳入计算；全身性给药的基因疗法所需 AAV 剂量大（10^14-10^15 vg），对 应患者人群更广（血友病、SMA、DMD 等），市场更为广阔。故仅计算全身 性给药基因疗法对于病毒载体的需求。

根据 Cell and Gene Therapy Insights 对 AAV 生产参数的假设，生产一剂 （1.3*1015 vg）AAV 所需成本（包括培养基、层析介质、质粒、QAQC、人 工等）约为 10.4 万美元，我们假设毛利约为 55%（参考 Oxford Biomedica 财报），则一剂 AAV 报价约为 23 万美元；

Evaluate Pharma 预测，2025 年全球基因疗法市场将达到 124 亿美元。假 设基因疗法的价格为 220 万美元/剂，对应约有 5600 名患者接受基因疗法治 疗；

根据 ASGCT 报告，截至 2022 年 Q4，全球约有 144 个基因疗法项目处于 临床中。根据 Insight 数据，约 60%的基因疗法需要全身性给药，对应约 86 个项目，假设其中 90%项目使用 AAV 作为递送载体。由于目前大量项目 （70%）仍处于临床前阶段，我们预计未来每年处于临床中的项目增加 10%， 2025 年达到 131 个。其中 I 期/II 期/III 期临床占比分别为 50%/40%/10%；

根据 ClincialTrials 数据，综合考虑了基因疗法不同阶段临床试验入组患者的 平均人数及耗时，我们假设每个基因疗法 I 期临床约耗时一年，共入组 15 名患者；II 期临床约耗时两年，共入组 30 名患者；III 期临床约耗时 3 年， 共入组 120 名患者。对应接受以 AAV 作为载体的基因疗法临床试验的患者 约为 2100 名。

2025 年全球约需要 7700 剂基于 AAV 的基因疗法，对应约 17.8 亿美元病毒 工艺市场。

质粒市场约为病毒市场的 20%，2025 年达到 7.7 亿美元。

外包率：Catalent 在年报中预测 CGT 领域外包率将达到 67%，以此为基础对各 生产环节的外包率进行假设。质粒市场x为成熟，大部分企业倾向于购买质粒现 货，假设外包率为 80%；病毒工艺x为复杂，且产能紧张，假设外包率为 70%； 药企更倾向于自己完成x后一步的细胞生产，假设外包率为 30%。

市占率：根据各公司财报，2020 年 CGT 领域龙头（Lonza、Catalent）市占率 在 20-25%之间。我们认为 CGT 领域对于 CDMO 的一体化、国际化要求更高， 龙头优势更为明显。预测 2025 年龙头市占率约为 20%。

开发端收入：参考大分子龙头药明生物 2016-2020 年临床前及临床后项目收入占比：2020 年以前药明生物开发端占比高于生产端（2016: 69%vs.31%，2020: 50% vs.50%）。我们认为在行业处于早期阶段时，开发端项目收入将高于生产端。因 此我们预计 2025 年开发端市场约为 40 亿美元，略高于生产端市场。

综上，可得：细胞生产对应 CMO 市场约为 2.7 亿美元，病毒生产 27.7 亿美元， 质粒生产 6.2 亿美元，约合 37 亿美元；D 端市场空间略高于 M 端市场空间，约 为 40 亿美元。假设头部企业市占率达到 20%，则营收在 15.4 亿美元左右；参考 药明生物净利率（30%左右），假设净利率为 25%，净利约为 3.9 亿美元。我们 认为 2025 年 CGT CDMO 龙头的收入有望突破 100 亿元人民币。

 

 

CGT CDMO：高壁垒高成本的生产工艺带来上游高成长空间

载体开发为 CGT CXO 独有的服务内容：和传统药物 CRO 相比，基因治疗 CRO 除 同样提供药理药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究和临床研究阶段的相关服务外， 还包括：1、目的基因的筛选、确认与功能研究；2、针对目的基因的模型构建；3、载体 选择和构建。基因治疗 CDMO 提供临床前研究阶段、临床研究阶段、商业化生产阶段的 工艺开发和生产服务以及产品检测与质量控制服务。

CGT 的生产成本占销售额比例更高，上游企业市场空间潜力明显增加。细胞疗法的 产品毛利显著低于传统药物。以国内几个代表性公司为例，小分子药物（贝达药业）毛利 率在 90%左右，大分子药物（康方生物，信达生物）毛利率在 80%左右。国内 CAR-T 产 品即使售价较高（120万/剂），但毛利依然偏低。目前美国市场CAR-T疗法的毛利率在~75% 左右。毛利率偏低主要是由于 CGT 产品生产成本占比较高。从化学合成的小分子类新药 →重组蛋白/单抗类新药→细胞基因治疗，随着全球医药市场销售中新分子模式的迭代提升， 生产成本占比在不断增加。“（生产设备+耗材）/销售额”的占比在不断提升，从个位数占 比提升到 10%-20%，驱动上游产业链目标市场空间潜力明显增加。

CGT CXO 市场前景广阔，市场快速扩容。根据 Frost & Sullivan 数据（转引自和元 生物招股书），全球 CGT CDMO 2020-2025 年 CAGR 为 35%，增长迅速，预计在 2025 年全球 CGT CDMO 市场将达到 78.6 亿美元；中国市场增速更高，2020-2025 年 CAGR 为 51.6%，将在 2025 年突破百亿规模；与之相比，全球生物药 CDMO 2020-2025 年的 CAGR 在 19%左右，CGT CDMO 增速显著更高。 市场竞争格局尚未定型，后起之秀仍有机会。海外两大传统 CDMO 龙头目前暂时处 于领先地位，但并未形成明显的垄断格局。细胞基因治疗正处于技术快速迭代阶段，新兴 CDMO 企业有机会通过细分领域切入市场。

CGT CDMO 外包率更高，黏性更强，主要有以下几个原因：

根据 Roots Analysis 数据，CGT 主要管线掌握在中小型企业手中，而这些企业 的外包意愿相对更高。从药企规模来看，大药企的管线占比仅 4%，91%的管线 都掌握在 biotech 企业手上，而中小型制药企业由于人力财力物力都十分有限， 对外包服务的依赖程度高。根据 Frost & Sullivan 的统计（转引自《CDMO 行 业发展现状与未来趋势研究报告》），CGT 药物所需的前期投入显著高于传统药物， 更催生出这类企业对于外包服务的需求。

根据 CRB 调查，拥有自有生产设施的 CGT 疗法企业仅占约 20%。CRB 在 2020 年完成了对 150 家 CGT 治疗企业的调查，结果显示拥有自有生产能力的企业仅 占到约 20%，大部分企业需要在开发或生产环节选择 CDMO 进行外包。在同时 开展异体和自体疗法的企业中，外包意愿高达 84%。

 

 

成本压力促使 CGT 企业进行外包，工艺开发成为行业痛点。CGT 药物前期研发 及生产投入更高。CGT 药物的研发难度高，前期投入的费用更大，与 CDMO 合 作可以节约成本。根据 Frost & Sullivan 的测算（转引自《CDMO 行业发展现状与未来趋势研究报告》），CGT 药物研发所需的资金投入约为传统药物的 1.2-1.5 倍。对于资金较为紧张的中小型企业，较高的投入意味着更高的风险。而将部分 环节外包给更具经验的 CDMO 企业，可以在节约成本的同时，提高项目的成功 率。

企业普遍认为工艺开发和自动化生产为行业难点：基因治疗药物的工艺开发难度 大，控制复杂。根据 CRB 的调查显示，CGT 研发企业普遍认为商业化生产方面 x大的挑战来自于工艺。工艺的开发与优化及生产自动化是目前制约 CGT 大规 模生产的原因之一，而 CDMO 企业有解决工艺上的难题的天然动力，并以丰富 的经验助力 CGT 疗法企业终端扩容。

CGT 疗法的独特性使得在岸服务属性相对较强：由于 CGT 疗法使用的是“活” 药物（活病毒与活细胞），在进出口方面有所限制，终端药物在岸生产的属性相 对较强。这使得海外产品想要在中国上市时必须寻找国内的企业合作进行在岸生 产，一方面助力了国内 CGT CDMO 的蓬勃发展，而另一方面同时布局全球产能 的 CDMO 企业也更具优势。

载体开发与生产是目前的行业瓶颈：CGT 疗法研发生产主要包括三个环节：1） 质粒生产；2）病毒载体生产（递送系统）；3）细胞制备。细胞和基因疗法的工 艺路线有所不同（基因疗法没有细胞工艺环节），但都涉及到基因递送环节。而 病毒则是目前主流用于承载基因的载体。病毒载体的制备工艺难度大、花费高， 是目前行业面临的主要瓶颈。

CAR-T 生产工艺详解：病毒载体高壁垒、高成本

全自动化自体 CAR-T 疗法中原材料占比约为 60%。根据 Adriana G Lopes 等人发表 于 Cell&Gene Therapy Insights 的文章中预测，假设一次性供给 5000 名患者，根据目前 的 CAR-T 生产工艺进行成本拆分；其中原料占据x大部分（质粒、病毒等）。在大规模生 产时，设备及厂房的成本大幅度下降，仅占总成本的~12%。 异体 CAR-T 生产中载体和细胞制备环节成本占比更高。Jenkins 等人发表于 Biochemical Engineering Journal 上的XXX中（《Cost-effective bioprocess design for the manufacture of allogeneic CAR-T cell therapies using a decisional tool with multi-attribute decision-making analysis》）曾测算了不同生产流程下对于异体 CAR-T 成 本的拆分，可以看到当 CAR-T 的可及性再上一个台阶时，成本便可大幅度下降。载体和 细胞制备环节的成本占比显著上升，x高可达到~80%。

 

 

质粒：下游应用广阔的关键原材料

质粒是一种环状双链 DNA 分子，被广泛应用于重组 DNA 技术中。质粒是存在于细胞 中，游离于染色体之外的 DNA 分子，并可以随着细胞分裂而进行复制。不同于染色体 DNA， 包含几乎所有的遗传信息，质粒分子通常非常小，并只包含了在某些特定情况下有用的额 外基因序列。质粒x常见于细菌当中，工业上常以大肠杆菌发酵的方式来进行质粒的大规 模生产。质粒被广泛应用于重组 DNA 技术中，是基因工程x常见的载体，大小从 1-400kb 不等。

质粒下游应用场景广泛，是 mRNA、病毒载体生产的关键原料。质粒作为基因工程的 重要载体，下游应用场景广泛，如作为原料应用于（细胞基因治疗的）病毒载体的构建， mRNA 疫苗的生产等领域（已有数款商业化产品，也是质粒的主要用途），以及作为终端 基因载体应用于 DNA 疫苗、裸质粒基因治疗（尚未有商业化产品）等领域。任何规模的 细胞和基因疗法研究都需要质粒 DNA 制造。 质粒的 GMP 生产技术已经较为成熟，大部分下游厂家会选择直接购买现货质粒，外 包率预估为 CGT 的生产环节中x高。GMP 别的质粒大规模生产流程主要包括质粒构建、 种子库构建、发酵与收获、下游纯化、无菌灌装等流程。大肠杆菌发酵纯化工艺在工业上 已十分成熟，主要壁垒来自于基因合成技术的积累以及在上游客户的品牌认知。

根据我们的测算，质粒x大的下游应用市场为病毒制备，其次为 mRNA 疫苗。根据 Precedence Research 的预测，全球质粒制造市场将在 2025 年达到 7.9 亿美元，2023 年 将达到 21.6 亿美元，对应 2025-2030 年期间 CAGR 约为 22.2%。而根据 Public Citizen 对新冠 mRNA 疫苗的拆分测算，质粒仅占 mRNA 疫苗生产成本的 4%。而根据我们此前 在 2022 年 7 月 29 日发布的《医药行业 mRNA 产业链深度报告—第三代核酸疫苗技术颠 覆性创新，开拓千亿蓝海市场》中的预测，mRNA 疫苗全球市场规模将在 2025 年达到 281 亿美元。

 

 

综上，根据我们的测算，2025 年 mRNA 疫苗相关质粒市场约为 1.7-1.8 亿美元，约 占质粒市场的 20%。

测算方法一：根据终端市场及质粒成本占比推算质粒市场规模。核心假设如下： 1) 参考 Moderna 披露的新冠疫苗毛利（82%），我们假设未来新冠相关 mRNA 疫苗的毛利率约为 85%；非新冠疫苗毛利水平更高，约为 90%；2) 根据 Our World in Data 统计的 2022 年 2 月份-2023 年 2 月份的全球新冠疫 苗分发数，在过去的一年中 mRNA 新冠疫苗（辉瑞+Moderna）约在欧洲接 种了 1 亿剂。随着新冠病毒的不断变异，我们认为新冠疫苗加强针的接种将 成为常态化。我们假设常态下每年新冠 mRNA 疫苗的需求量在 5 亿剂左右； 3) 参考 Pfizer 及 Moderna 疫苗的x采购价（15-20 美元/支），假设未来新冠 mRNA 疫苗价格约为 20 美元/支。

推算过程： 新冠疫苗对应质粒生产市场：20 美元/支 * 5 亿支 * 20%生产成本 * 4%质粒的成 本占比 ≈ 0.6 亿美元； 非新冠疫苗对应质粒生产市场：281 亿美元市场规模 * 10%生产成本 * 4%质粒 的成本占比 ≈ 1.12 亿美元。

测算方法二：根据 GMP 质粒价格及 mRNA 疫苗生产流程验证市场规模。核心假设 如下： 1) 根据 Pall 发表于 Cell & Gene Therapy Insights 上的文章中可知，GMP 别 的质粒 DNA 价格约为 10 万美元/克（大规模商业化订单下）； 2) 在 mRNA 生产中，质粒作为 DNA 模板，在酶催化下转录为目标 mRNA。假 设 1μg 质粒在酶催化后能得到约 100 μg 的 mRNA； 3) 根据 Cytiva 的生产工艺手册，mRNA 酶法加帽生产工艺x终收率约为 48%。 假设 mRNA 生产下游纯化效率为 50%； 4) 假设每剂新冠疫苗的 mRNA 剂量约为 65μg。（Moderna 每剂新冠疫苗 mRNA 含量为 100μg，Pfizer 疫苗每剂含量为 30μg）。

推算过程： 新冠疫苗所需质粒 DNA：5 亿支 * 65μg/支 / 50%纯化效率 / 100 ≈ 650 g； 对应质粒生产市场：650g * 10 万美元/克 = 0.65 亿美元。

 

 

病毒载体：LV 和 AAV 将成为主流，预计产能将供不应求

目前慢病毒和 AAV 是病毒载体中的主流。目前病毒载体是临床试验的主流载体，超 过 2/3 的临床试验选用了病毒作为载体，而目前在基因治疗领域使用x广泛的病毒载体包 括逆转录病毒 （RV） 和慢病毒 （LV） 、腺病毒 （Adv） 以及腺相关病毒 （ AAV） 等载体；其中慢病毒主要用于体外治疗，AAV 主要用于体内治疗。根据 Joseph Rininger 等人发表的《Capacity Analysis for Viral Vector Manufacturing: Is There Enough?》，在 2020 年x季度，病毒载体需求已超过 CDMO 的生产能力；目前全球病毒载体供不应求。 吉利德、诺华、BMS 都曾在电话会议中提到旗下的 CAR-T 药物受制于病毒产能瓶颈，无 法满足患者需求。

理想的基因治疗载体应满足：①靶向特异性；②高度稳定；③毒性低、安全性高；④ 有利于基因的高效转运和长期表达；⑤包装容量大；⑥易生产制备。逆转录病毒载体 RV、 慢病毒载体 LV 由于能整合进宿主细胞基因组这一特性，常用于体外 CGT 将目的基因导入造血干细胞或 T 细胞（细胞治疗 CAR-T）中，实现基因的长期表达；而腺相关病毒载体 AAV 和腺病毒载体 AdV 由于感染过程温和、表达长效等优势，常用于体内 CGT，避免外 源基因随机插入致癌的风险。 综上，我们判断：慢病毒（LV）和腺相关病毒（AAV）将成为未来细胞基因治疗中载 体的首选，而具有这两种载体生产能力，尤其是具有专利/专有技术平台的 CDMO 企业将 具有显著的竞争优势。

病毒生产载体生产流程拆解：目前工艺尚不成熟，生产成本高，新一代技术 突破有望降本增效

病毒载体的生产是 CGT 生产的x大难点，技术壁垒高，同时也是 CGT 生产中成 本x高的一环。目前，病毒载体的生产无论在上游的载体构建还是下游的分离纯化都存在 难点，这也导致了载体的制备周期较长（2-3 周）。病毒载体产能目前存在瓶颈，是目前 CGT 实现大规模生产的主要障碍。病毒载体的工艺优化及产能提升将加速终端产品的放量。

上游工艺难点：病毒生产效率过低

目前主流病毒载体（LV&AAV）的主要生产方式均基于多质粒共转染系统。转染是将 外源遗传物质导入真核细胞的过程。为了避免有复制能力的病毒产生，在构建病毒载体时 一般将病毒基因组分装于几个质粒中，再对细胞进行共转染，x后获得只有一次感染能力 而无复制能力的病毒载体颗粒。

以目前主流用于生产慢病毒的四质粒共转染系统为例：

包装质粒（Packaging plasmid）：含有 CMV 启动子，控制 gag（衣壳蛋白、内 膜蛋白），pol（病毒复制相关酶），rev（参与蛋白调节的表达水平）基因的表达；

包膜质粒（Envelope plasmid）：含有表达水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G） 基因的序列，这个基因用于代替原病毒的 env（包膜糖蛋白）基因，这个基 因的产物，可以提高病毒的宿主范围；

载体质粒（Transfer plasmid）：其中含有病毒 LTR 以及研究人员所感兴趣 的基因序列结构；

与三质粒系统相比，x个变化是将 rev 基因放在一个单独的表达质粒上， 新增一个质粒更增加了系统的安全性。第二个变化是将 tat 基因去除，并在载 体质粒上增添了与异源启动子融合的嵌合 5’LTR，以启动载体质粒的表达。 这个体系意外产生活性病毒的可能被大大降低。

 

 

质粒转染分为瞬时转染与稳定转染。目前的质粒共转染均属于瞬时转染生产技术，而 稳定转染则有望成为未来大规模生产采用的工艺。 瞬时转染：瞬时转染的外源基因并不会整合进宿主的染色体 DNA，而是单独存在于核 内。瞬时转染后在转染的 24-96 小时内就能收获细胞，在短时间内获得目标基因的表达产 物。但随着细胞不断分裂，外源基因会丢失。需要重复购买 GMP 别质粒以进行长期病 毒生产。目前，通过对一些常用细胞（HEK293 和 CHO）细胞的悬浮培养，已可以实现瞬 时转染对病毒的大规模生产，节省了时间和成本。 稳定转染：外源基因将会和宿主染色体 DNA 整合，不会随着细胞的传代而消失，可长期稳定表达目的基因。如大规模蛋白合成、长期药理学研究、基因治疗研究等往往会用 到稳定转染。优点是减少了成本，但前期需要大量的投入和时间，且工艺更为复杂。所用 的转染质粒需要带有一定的抗性，以便于后续克隆株的筛选，但对 GMP 别质粒的用量 预计将大大减少。

目前工艺下 AAV 产量提升潜力相对有限，可能无法支持大规模商业化项目放量。以 Bioinsight 披露的基于当前工艺的 AAV 生产效率来看，200L 悬浮工艺每批次生产的 AAV 滴度约为 4*1015 vg（纯化前滴度）。而根据 Penaud-Budloo 对不同 AAV 生产工艺的统计， 目前 AAV 下游往往收率小于 30%。以 Zolgensma 为例，推荐注射剂量为 1.1 * 1014vg/kg。 由于接受 Zolgensma 治疗的患者是 2 岁以下的 SMA 患儿，预计体重在 10kg 左右，单剂 就需要 1.1*1015vg AAV。这也意味着传统工艺使用 200L 反应器每批次的 AAV 产量仅够供 1-2 位 SMA 患者使用。传统工艺在 AAV 生产上产量提升潜力相对有限，而随着更多基因 治疗产品的上市，已有产能可能将无法支持更大规模的 AAV 生产。业界亟需全新的 AAV 生产工艺。

Bac-AAV（基于昆虫杆状病毒感染的 AAV 生产方式）工艺有望替代质粒转染体系工 艺。通过质粒转染生产病毒的工艺需要耗费昂贵的 GMP 别质粒与转染试剂，且在悬浮 细胞系中表现并不稳定，已逐渐难以满足大规模临床试验所需要的高剂量要求。为了实现 更大规模、更安全的 AAV 生产，目前已开发出通过重组杆状病毒感染 Sf9 昆虫细胞来生产 AAV 的工艺。Sf9 细胞更小，可以高密度悬浮培养，AAV 生产效率更高。而杆状病毒一般 不会感染哺乳动物细胞，安全系数较高。结合 Sf9 细胞可以大量表达重组蛋白的特点，使 用含有 rAAV 基因组以及 rAAV Rep/Cap 基因的昆虫杆状病毒转导 Sf9 细胞，让 AAV 在 Sf9 细胞中组装，x终达到大规模生产 AAV 的目的。 Bac-AAV 体系工艺更复杂，目前仍存在挑战。杆状病毒表达系统生产重组 AAV 可以 实现大规模的生产，但生成重组 AAV 需要多个步骤，包括克隆目的基因至杆状病毒转移载 体（pBac 载体）、从转移载体制备重组杆粒（Bacmid）、杆粒转染并使用重组杆状病毒共 转导昆虫细胞等，这些步骤相对于传统的三质粒转染法生产 AAV 具有更高的技术复杂性、 花费时间更长且产出的 AAV 活性不佳，因此该系统仍然存在挑战。

 

 

下游工艺难点：收率过低

用于基因治疗的 GMP AAV 需要直接注射入人体，对纯度要求高。AAV 的生产 需要严格监测，严格执行质量控制参数，以符合临床安全性和有效性。在 AAV 载体生产过 程中，产品质量同质性、载体纯度和批次一致性是质控的重要方面，除了确保 AAV 载体的 滴度、产量和生物活性外，x重要的是提高 AAV 载体的纯度。研发人员面临的主要挑战源 自 AAV 载体本身，例如空的 AAV 衣壳，基因治疗产品纯化过程中必须将其x小化。 有缺陷的 AAV 载体可能引起严重的副反应，但纯化存在较大难度。由于 AAV 衣壳由 60 个衣壳蛋白组装而成，具有确定的形状结构。但组成 AAV 衣壳构建模块的三种蛋白在 细胞内的比例可能会因影响而致波动较大，而且特定的衣壳蛋白的翻译后修饰可能会有所 差异。这些复杂性促进了形成缺陷病毒的概率。空衣壳或包装不完全的衣壳可与完整衣壳 竞争以感染患者的细胞。给药剂量中非活性病毒的衣壳的量越大，患者为达到治疗效果所 需的药物总剂量就越高。给药剂量越高，发生严重副反应的风险越高。但在分子层面上，这些杂质与活性 AAV 的衣壳完全相同，给下游的工艺纯化带来了不小的难度。

目前对于去除 rAAV 载体中的空病毒颗粒主要是在病毒纯化过程中实现的，策略依赖 于 rAAV 载体和空病毒颗粒的物理性质差异：

密度梯度离心法（Density gradient ultracentrifugation, DGC）：x为传统的 AAV 纯化 技术。空病毒颗粒（不含 DNA 基因组）和含有部分 DNA 的病毒颗粒在较低的密度区间聚 集，因此借助碘克沙醇或氯化铯（CsCl）经过多次密度梯度离心后，可以很容易将空病毒 颗粒与 rAAV载体分离，DGC法目前适用于所有血清型的纯化，但是因生产工艺很难放大， 低通量等缺点阻碍了其在工业中的应用。 离子交换层析法（ion-exchange chromatography, IEC）：rAAV 载体的等电点会比空 病毒颗粒略低，因此借助 IEC 法可以将空病毒颗粒去除。IEC 法目前在某些血清型载体（如 rAAV1、2、6）中去除空壳效果不错，然而对于不同血清型的 rAAV 载体可能需要建立不 同的纯化方法。另外任何影响载体电荷的因素，如血清型、载体设计或转基因插入的长度， 都可能需要重新优化纯化条件。

成本高：以 AAV 生产为例

根据 Bioinsight 披露的生产参数，以优化后的 800L iCELLis 生物反应器生产参数为 例，每批次产出 AAV 滴度约为 7.5 * 1015 vg（30%纯化效率），约需使用 1.2g 质粒。质粒 约占 AAV 生产成本的 20%，则每批次 AAV 成本在约为 60 万美元。SMA 患儿每次需注射 约 1.1 * 1015 vg AAV，则所需的生产成本约为 8.8 万美元/剂。

 

 

重点关注：一体化/国际化，具备优势专利工艺技术的 CGT CDMO 平台

CGT CDMO 核心竞争力对比 我们认为，CGT CDMO 行业具备竞争优势企业的三大特征：

拥有病毒载体开发或生产专利技术平台：病毒载体的生产和开发是 CGT 疗法的 x大难点和痛点，同时也在生产成本中占据了x大的比重。有能力开发出更优效 病毒载体和可降低病毒载体生产成本的公司将具有显著的竞争优势。而目前病毒 载体处于供不应求状态，同样亟需可大规模稳定供应病毒载体的 CDMO 企业。 建议关注拥有慢病毒/腺相关病毒相关开发或生产专利技术平台的企业。

提供一站式服务的 CDMO 平台：CGT 工艺流程复杂，步骤繁多。根据 FDA 的 规定，CGT 在申报 IND 时就必须确定生产工艺，生产工艺的变更均须申报验证， 这使得下游企业与 CDMO 企业的黏性进一步增强，而具有质粒—病毒—细胞开 发与生产的一站式全能力平台更受青睐。而对于尚处在萌芽阶段的 CGT 疗法来 说，开发能力的重要性甚至要强于大规模生产能力。建议关注具有优秀开发及生 产能力的一站式 CDMO 平台。

拥有全球产能布局：GCT 疗法不同于小分子/大分子药物，对于在地生产的需求 更加强烈。通过对海外企业的复盘我们发现，海外 CDMO 企业已开始 CGT 产能 的全球布局产能，从而更好服务不同市场的需求。这在一方面使得中国 CDMO 企业受益，海外产品在国内上市时需要寻求境内产能；另一方面，则对国内 CDMO 企业的海外产能布局提出了更高的要求，只有在欧美拥有产能的企业才能更快拓 展更大的市场。建议关注已前瞻性布局全球产能的企业。

CGT CDMO 企业对比：海外龙头占据一定先发优势，国内企业有望后来居 上

Lonza：一站式 CGT CDMO 平台，全球化产能布局

Lonza 是全球生物药 CDMO 领域龙头，布局 CGT 领域多年，已打造一站式 CGT CDMO 平台。Lonza 业务能力涵盖质粒至细胞生产，并且拥有完备的分析检测能力。公司 拥有全球x大的 CGT 制造工厂（休斯顿的 30 万平方英尺工厂），并且在全球多地建有研 发/生产设施。Lonza 已在 CGT 领域深耕 20 多年，拥有丰富的项目经验。截止 2021 年年 报，已完成了超过 200 个工艺开发项目。目前拥有超过 15 个 CGT 临床 III 期及商业化项 目。2021 年 Lonza CGT CDMO 收入达到 6.53 亿美元，我们判断全球市占率在~25%左右 （根据 Frost & Sullivan 预测（转引自和元生物招股书），2021 年全球 CGT CDMO 市场约 为 22.3 亿美元）。同时，Lonza 在外泌体（下一代非病毒载体）、iPSC（通用 CAR-T）等 新兴技术领域也进行的前瞻性布局。

 

 

药明生基：全球化布局 CTDMO，TESSA 技术有望确立领先优势

药明生基（药明康德子公司）成立于 2017 年，已在中美英三地建设研发生产服务平 台。药明生基x早在美国费城开始搭建 CGT CTDMO 能力，在美国已搭建起病毒/细胞生 产能力以及测试服务的能力。上海工艺研发基地总面积约 600 平方米，业务范围包括商务 拓展和工艺开发；无锡基因载体和细胞产品研发生产基地（惠山）总面积 13000m2，主要 提供包括质粒 DNA、病毒载体（慢病毒、AAV 等）产品和细胞疗法产品的工艺开发和 GMP 生产服务。根据其公告，药明生基未来将在临港建设 CGT 基地。药明生基在手客户管线 充沛，通过测试项目导流项目进入 CDMO 管线。药明生基 2022 年半年报显示，已有 4 个 CGT 项目处于 BLA 阶段（我们预计 2024 年有望迎来x个商业化项目）。

药明生基业务范围涵盖病毒载体研究开发以及质粒、病毒载体和细胞疗法临床和商业 化 GMP 生产。依托于母公司药明康德的客户资源和一体化优势，公司在 CGT 外包端到端 业务方面竞争力突出。公司核心技术平台 TESSA 产率更高，成本更低：公司在 2021 年 完成收购 OXGENE 后获得了 TESSA 技术——该技术为无质粒 AAV 生产系统，与现有技 术路线差异明显，我们预计未来可大幅度提高产量——与现有技术相比（三质粒瞬转）， TESSA 可在同等反应体积下将产量提高 20-30 倍。由于不需要 GMP 别的质粒，TESSA 对起始物料的需求更低（降低 10-40 倍）。

 

 

金斯瑞蓬勃生物：国内质粒生产龙头，具备国际一流竞争力

蓬勃生物为金斯瑞旗下的 CGT CDMO 业务板块。在 CGT 领域，金斯瑞蓬勃生物是 国内拥有x为丰富项目开发与供应经验的 CDMO 之一。截止 2022 年，公司已拥有 60+国 际 CMC 项目经验，24 个中美日韩荷 IND 申报成功项目，（包括 CAR-T，TCR-T，mRNA 以及 CRISPR）200+全球临床生产批次经验。 蓬勃生物的主要优势在于质粒：2018 年投入使用 1200 平米质粒车间用于临床前及早 期临床样本生产，2021 年公司将新扩增 6400 平米质粒车间用于临床样本和商业化生产； 2023-2024 年，公司将在镇江、新泽西等地快速扩建质粒、病毒、mRNA cGMP 生产基地。。 质粒产品出口限制较小，蓬勃生物已有部分海外质粒订单。

金斯瑞逐步布局慢病毒及 AAV 生产领域。金斯瑞已拥有 4 条病毒生产线，包括贴壁 和悬浮系统。慢病毒方面，公司拥有自主研发的悬浮细胞系 PowerSTM-239T，拥有商业 化授权；相比贴壁系统，基于该细胞系的慢病毒产量可提高 4-5 倍每 TU 市场价可降低 50-60%，并可灵活放大至 200L；T 细胞转导效率也优于商品化细胞系水平。AAV 方面， 公司采用了传统的三质粒瞬转系统，可进行多种血清型的工艺开发，并拥有相关的 GMP 生产经验。

蓬勃生物受市场青睐，完成 C 轮融资后估值约为 15 亿美元。根据母公司金斯瑞生物 科技发布的公告，2023 年 1 月 17 日，蓬勃生物完成约 2.2 亿美金的 C 轮融资，投后估值 约为 15 亿美元。本次融资是 2022 年下半年至今国内x大规模的 CDMO 产业融资，由多 支活跃在生物医药投资领域前沿的投资机构参与。本轮融资由君联资本领投，老股东高瓴 投资再次参与本轮融资，金斯瑞也在此轮投资中注资约 3000 万美金。

和元生物：核心平台+技术集群，持续赋能基因治疗

和元生物拥有七大核心技术平台以及两大技术集群。和元生物专注于为基因治疗的基 础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究、 药物靶点及药效研究等 CRO 服务，为基 因药物的研发提供工艺开发及测试、 IND-CMC 药学研究、临床样品 GMP 生产等 CDMO 服务。目前公司拥有 15000+平米的研发及 GMP 生产平台，正在建设临港的大规模生产基 地，产能扩建后为业绩快速增长提供保障；CRO+CDMO 团队规模超过 600 人。

持续开发 LV 和 AAV 能力，保持业内领先竞争力。公司在载体开发及载体工艺方面大 力投入，提升自身在载体方面的技术优势。公司拥有 AAVneo 载体发现平台，通过筛选可 获得新的高靶向性 AAV 载体，持续推进中。 公司大力推动产能建设。和元智造精准医疗产业基地项目，计划分二期建设投入运行， 项目总投资 15 亿元，建成达产后可实现基因治疗 CDMO/CMO 业务收入超过 15 亿元。临 港基地目前按计划推进中，一期规划建设 11 条载体生产线和 12 条细胞生产线，公司预计 2023 年初试运行；预计到 2025 年，公司将拥有 26 条载体生产线+14 条细胞生产线。

博腾生物：新兴的端对端一站式 CGT CDMO 平台

博腾生物作为新兴的 CGT CDMO，已建立起全流程服务能力。博腾生物成立于 2018 年 12 月，立足于苏州工业园区，以博腾股份为依托，搭建了质粒、细胞治疗、基因治疗、 溶瘤病毒、核酸治疗及活菌疗法等 CDMO 平台，提供从建库，工艺方法及分析方法开发， cGMP 生产到制剂灌装的端到端服务，贯穿早期研究、研究者发起的临床、新药临床试验 申请（IND）、注册临床试验到商业化生产的不同药物阶段，帮助客户加快药物研发与上市 进程。公司目前仍处于发展早期，2021 年收入 1387 万元。截至 2022H1，在手项目达到 56 个，在手订单约 2.5 亿元。2022 年成功帮助两个细胞治疗药物获批 IND。

 

 

博腾生物已在苏州建成 CDMO 产业化基地，已拥有 10 条病毒+10 条细胞生产线。此 前，博腾生物 4000 平方米的研发与生产基地已在稳健运营，可满足临床前到临床Ⅰ期的 生产需求。2022 年 12 月，博腾生物的 CDMO 产业化基地投入使用。该基地拥有 10 条 GMP 病毒载体生产线、10 条 GMP 独立细胞治疗生产线以及上百个洁净车间，全面支持 客户项目，加快 CGT 疗法从研发迈向商业化生产的步伐。产能完成扩建后，博腾生物的 业务开展将驶入“快车道”。